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    公开号:WO1990000613A1
    申请号:PCT/JP1989/000698
    申请日:1989-07-11
    公开日:1990-01-25
    发明作者:Akinobu Matsuyama；Ichiro Takase；Yoichiro Ueda；Yoshinori Kobayashi
    申请人:Daicel Chemical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C12P7-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 光学活性 2 — ヒ ドロキシ一 4 —フヱニルー 3 —ブテン酸の製造法 〔本発明の背景〕
    [0003] 本発明は光学活性 2 — ヒ ドロキシ一 4 —フヱニル一 3—ブテン酸 の製造方法に関する。 更に詳しく は、 2 —ォキソ一 4 —フエニル一 3 —ブテン酸を （R)— 2 —ヒ ドロキシ一 4 ーフヱニル一 3 —ブテン 酸、 或いは （S)— 2 — ヒ ドロキシー 4 —フ エ二ルー 3 —ブテ ン酸に 不斉的に還元する能力を有する微生物、 或いはその処理物を 2 —才 キソ一 4 —フヱニルー 3 —ブテン酸に作用させ、 生成する （R)— 2 ーヒ ドロキシ一 4 —フヱニル一 3 —ブテン酸、 或いは （S)— 2 —ヒ ドロキシ一 4 ーフ ヱニル一 3—ブテン酸を採取することを特徴とす る光学活性 2 — ヒ ドロキシー 4 —フヱニル一 .3 —ブテン酸の製造方 法に関する。
    [0004] 光学活性 2 —ヒ ドロキシー 4 —フユニル一 3 —ブテン酸は種々の 医薬品や光学活性な生理活性物質、 その誘導体等の重要合成中間体 め 。
    [0005] また、 光学活性 2 — ヒ ドロキシ一 4 —フエ _二ル一 3 —ブテン酸を 水素雰囲気下でパラジゥ ム触媒等の水素添加反応触媒と接触させる ことで、 容易に A C E阻害剤等の医薬中間体である光学活性 2 — ヒ ドロキシー 4—フヱ二ル酩酸を製造することが可能である。
    [0006] 〔従来技術〕
    [0007] 従来、 光学活性 2 — ヒ ドロキシ一 4 —フ ヱ ニルー 3 —ブテン酸を 製造する方法としては、 該酸のラセ 、；体をボルニルァ ミ ンとジァス テレオマ ーを生成させ、 光学分割する方法 〔Chem. Ber.， 89, 671 - 677 (1956) 〕 や光学活性なアミ ノ酸の金属塩が結合した担体を充塡 剤として用いた液体ク口マ トグラフィ一による光学分割法 （特開昭 61- 87640 号） が知られているが、 前者は操作が煩雑で工業的に優 れているとは言い難く、 後者は経済的に有利な方法ではないため、 簡便で経済的な製造法の開発が望まれていた。 また、 微生物の不斉 還元能を利用して 2—ォキソ一 4ーフヱニル一 3—ブテン酸から光 学活性 2—ヒ ドロキシ一 4一フエ二ルー 3—ブテ ン酸を得る方法は 知られていない。
    [0008] 〔本発明の開示〕
    [0009] 本発明者らは簡便な方法で、 かつ光学純度の高い光学活 2一ヒ ドロキシー 4一フ ヱニルー 3—ブテ'ン酸を得る方法として微生物に よる不斉還元方法に着目し、 この目的に適した微生物を検索した結 果、 ラ ク トノ チ レス （Lactobacillus) 属、 ロ イ コ ノ ス ト ッ ク （Leuco- nostoc) 属、 ス 卜 レプ 卜 コ 'ソ カス (Streptococcus) 属、 スポロ ラ ク トノヾチ Jレス （Sporolactobaci 1 lus)属、 ぺディ 才コ ッカス （Pedioco— ecus) 属、 ァルスロノ クタ一（Arthrobacter)属、 ァグロ ノ クテリ ウ (Agrohacter ium) 属 、 アムブロ シォ ジマ （Ambrosiozyma)属、 ァ クロモノ クタ一 (Achromobacter) 属、—ア レス ロ アスカ ス (Arthroas- cus)属、 才ウ レ才ノ クテ リ ゥ ム （Aureobacterium)属、 ノ 'チ レス （Ba— cillus) 属、 ボ ト リ オァスカス（Botryoascus) 属、 ブレビパ'クテ リ ゥ厶（Brevibacterium)属、 キャ ンディ ダ（Cand ida) 属、 ク ラ ビスポ (Clav ispora) ¾^ コ ひ ネノ クテ ' J ゥム（Corynebacter i um) 属、 フ ラボノ クテリ ゥム （Flavobacter ium)属、 ジ才 ト ひ力ム (Geotr ichum) 属、 ノヽンセヌ ラ （Hansenula) 属、 ク ゾレイ べロマイ セス ( luyveromy- ces)属、 リポマイ セス （Upomyces) 属、 ロデロマイ セス （Lodderomy - ces)属、 プロテ ウス (Proteus) 属、 シユー ドモナス (Pseudomonas)' 属、 サ ッ カ ロ ミ コ プシス （Saccharomycopsis)属、 シゾサッ カ ロマイ セス (Sch izosaccharomyces) 属、 ステフ ァ ノ ァスカス ( tephanoas - cus)属、 ト ルラ スボ ラ （Torulaspora) 属、 ト リゴノ プシス （Tr i gono - psis) 属、 ウイケラ ミ エラ （Wickerhamiella)属、 ェンテロ ノ、 'クタ一 (Enterobacter)属、 ク レブシエ ラ （Klebsiel la)属、 或いはキサ ン 卜 モナス （Xanthomonas) 属に属する微生物が 2 —ォキソ一 4—フ ヱニ ル一 3 -ブテン酸を不斉還元し （R)— 2 —ヒ ドロキシ一 4—フヱニ ルー 3—ブテン酸を生成すること、 及びラタ トバチルス （Lactobacillus) 属、 ロイ コノ ス ト ッ ク （Leuconostoc) 属、 或いはス ト レプト コ ッカス （Streptococcus) 属に属する微生物が 2 —ォキソ一 4 —フ ヱニル— 3—ブテ ン酸を不斉還元し （S)— 2— ヒ ドロキシー 4—フ ェニル— 3—ブテン酸を生成することを見出し、 本発明を完成した ものである。
    [0010] 本発明に使用する微生物としては、 ラク トバチルス（Lactobacillus) 属、 ロ イ コ ノ ス ト ツク (Leuconostoc) 属、 ス ト レフ。 ト コ ッ カ ス (Streptococcus) 属、 スポロ ラ ク 卜 ノ チ jレス (Sporo 1 actobac i 11 us) 属、 ぺディ 才 コ ッ カ ス （Ped iococcus) 属、 了 レス ロ ノ ク タ ー （Arth— robacter) 属、 ァグロ ノ、'クテ リ ゥム（Agrobacter i um) 属 、 アムブ π シ才 、ン'マ (Ambrosiozyma)属、 Ύク αモノ ク タ 一 (Achromobacter) 属、 ァルスロァスカス（Arthroas— cus)属、 ォウ レオノ、'クテ リ ゥ厶
    [0011] (Aureobacterium)属、 ノ チ レス （Bac i 11 us)属、 ボ 卜 才ァスカ ス (Botryoascus) 属、 ブレビノ クテ ひ クム（Brevibacter ium)属、 キヤ ンデイ ダ（Candida) 属、 ク ラビスボラ （Clav ispora)属、 コ リ ネバク テ リ ゥム（Corynebacterium) 属、 フラボパクテ リ ゥム（Flavobacte - rium) ]¾、 ジ才 卜 ひ カム（Geotrichum)属、 ノヽンセヌラ （Hansenula) 属、 クルィぺロマイセス （Kluyveromyces) 属、 リ ポマイセス （Lipo— myces)属、 ロデロマイセス (Lodderomyces)属、 プロテウス (Proteus) 属、 シュ一ドモナス（Pseudomonas) 属、 サッカロ ミ コプシス（Saccha- romycopsis) 属、 シゾサッカロマイセス (Sch izosaccharomyces) 厲、 ステフ ァノ ァスカス（Stephanoascus) 属、 ト Jレラスボラ （Torulaspo— ra) 属、 ト リ ゴノ プシス（Trigonopsis) 属、 ウイケラ ミ エラ （Wicke- rhamiella)属、 ェンテ αノ クタ一（Enterobacter)属、 ク レブシエラ (Klebsiella)属、 或いはキサン トモナス（Xanthomonas) -属に属する 微生物で 2—ケ ト ー 4一フユニル一 3—ブテン酸を不斉還元し （R) — 2—ヒ ドロキシー 4—フヱニル一 3—ブテン酸を生成しうる能力 を有する微生物、 或いはラ ク トバチルス（Lactobacillus) 属、 ロイ コノ ス ト ッ ク （Leuconostoc) 属、 或いはス ト レプトコ ッカス（Stre - Ptococcus)属に属する微生物で 2—ォキソ一 4—フヱニル一 3—ブ テン酸を不斉還元し （S)— 2—ヒ ドロキシー 4—フヱニルー 3—ブ テン酸を生成しうる能力を有する微生物であればいずれも使用可能 具体的には 2 —ォキソ一 4—フヱニル一 3—ブテン酸から （R)— 2 ーヒ ドロキシ— 4—フヱニルー 3—ブテン酸を生成しう る微生物 と しては、 ラ ク ト ノ チルス プ ラ ク テ ィ ス （Lactobacillus 1 act is) AH U 1059、 ス 卜 レプ 卜 コ 'ソカス · フ エ力 ひ ス (Streptococcus faecal is) IFO 12964 、 ロイ コ ノ ス ト ッ ク · メ セ ンテロイデス ' サブス ピーシ —ズ · デキス 卜 ラ二力厶 (Leuconostoc mesenteroides subsp. dext- ranicum) IFO 3349、 ぺディ ォコ ッカス · ァシッディ ラ クテシ（Pedio- coccus acidilactici)NRIC 1102 、 スポロ ラク トバチルス · ィ ヌ リ ナス （Sporolactobacillus inul inus) NRIC 1133、 ァルスロノ、'ク タ一 • シ ト レウス （Arthrobacter citreus) IAM 12341 、 ァグロパクテ リ ゥ厶 · ラ ジオノ クタ一（Agrobacterium radiobacter) IFO- 12664、 了 ムブロ シォジマ · シカ 卜 リ コサ (Ambrosiozyma cicatr icosa) I FO 1846、 アムブロ シォジマ ♦ プラチポデ.イ ス （Ambrosiozyma platypo - d is) IFO 1471、 ァク ロモノ、'クタ一 · ぺスチフ ァー（Achromobacter pestifer) ATCC 23584 、 ァルスロアスカス · ャバネ ンシス （Arthro- ascus javanensis) IFO 1848 、 ォウ レオノ クテ リ ウム * テスタセゥ (Aureobacter ium testaceum) IFO 12675 、 ノ チ >レス · リケニフ ォ ルミ ス （Bacillus 1 i chen i f orni i s) IFO 12200 、 ボ ト リ オァスカス . シンナェデン ト'ラス （Botryoascus synnaedendr us) IFO 1604 、 ブレ ビバクテ リ ゥ厶 · ィ ォジナム（Brevibacterium iodinum) IF0 3558、 キャ ンディ ダ ·パラプシ口シス （Candida paraps i los i s) I F0 1396、 キャ ンデイ ダ - ルゴサ（Candida rugosa) IFO 0750、 ク ラ ビスボラ · ルシク ニエ （Clavispora lusitaniae) IFO 1019 、 コ リ ネバクテ リ ウ 厶 · グルタ ミ カ厶（Corynebact.erium 1 utan i cum) ATCC 13032、 フ ラ ボノ クテ ひ ゥム - ス" Γベ才レンス (Flavobacterium suaveolens) IFO 3752、 ゲォ ト リ カム - キャ ンディ ダム（Geotrichum candidum) IFO 4601、 ノヽンセヌラ · フ ァビアニー（Hansenula fabiani i) IFO 1253、 クルイベロマイセス · ラ クテイ ス ( luyveromyces 1 act is) IFO 1903、 リ ポマイセス * スタルケィ （Lipomyces starkeyi) IFO 1289、 ロデロマイセス · エロ ン千スポ一ラス (Lodderomyces e 1 ongisporus IFO 1676、 プロテウス · ブルガリス （Proteus vulgaris) IFO 3167、 シュー ト'モナス · ォゥ レオタ シェンス (Pseudomonas aureotac iens) IFO 3522、 サッカロ ミ コプシス · ijポ リティ力 （Sac haroraycopsis lipolytica) IFO 1550 、 サッカロ ミ コプシス · フ イ ブリゲラ （Saccha- romycopsis f ibul igera) IFO 0103、 シゾサッガロマ *イセス ， ォク ト スホラス (Sen izosaccharomyces octosporus) I F0 0353、 ステファノ ァスカス ーンフエ一 リ （Stephanoascus ciferri i) IF0 1854 、 トル ラスボラ ·デルプレッキー（Torulaspora delbruecki i) IFO 0381 、 ト リ ゴノ プシス ♦ ノ、'リ アビリス（Trigonopsis variabillis) IPO 0755, ウイケラ ミ エラ · ドマ一キ一 (Wickerharaiel la domercqui i) IFO 1857， ェンテ αノ s、クタ一 . 了ェ nゲネス (Enterobacter aerogenes) AHU 1338、 ク レブシエラ ' ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae)IAM 1063、 キサン トモナス · オ リザェ（Xanthomonas oryzae) IAM 1657等 を挙げることができる。
    [0012] また、 2—ォキソ一 4—フヱニルー 3—ブテン酸から （S)— 2— ヒ ドロキシー 4ーフヱニル一 3—ブテン酸を生成しう る微生物とし ては、 ラ ク トノ チ,ルス · プラ ン ト ラム（Lactobaci I lus pi ant rum) IFO 3070、 ス ト レプ ト コ ッ カス · ラ クテイ ス (Streptococcus lact is) NRIC 1149 、 ロ イ コ ノ ス ト ッ ク * メ セ ンテロ イデス （Leuconostoc mesenteroides)AHU 1416等を挙げることができる。
    [0013] これらの微生物は、 野生株、 変異株、 又は細胞融合もしく は遺伝 子操作法などの遺伝的手法により誘導される組み替え株等、 いずれ の株でも好適に用いることができる。
    [0014] 尚、 I F〇審号の付された微生物は、 （財） 醱酵研究所（IF0) 発 行の List of Cultures, 第 8版， 第 1巻（1988)に記載されており、 該 I F〇から入手することができる。 A H U審号の付された微生物 は、 日本微生物株保存連盟（JFCC)発行の Catalogue of Cultures, 第 4版（1987)に記載されており、 北海道大学農学部から入手するこ とができる。 AT C C審号の付された微生物は、 American Type Culture Collection (ATCC)発行の Catalogue of Bacteria Phages rDNA Vectors, 第 1 6版（1985)に記載されており、 該 A T C Cから 入手することができる。 N R I C審号の付された微生物は、 東京農 業大学発行の Culture Collection of NODAI No.1 (1985)に記載され ており、 東京農業大学から入手することができる。 I AM審号の付 された微生物は、 東京大学応用微生物学研究所から入手することが できる。
    [0015] 本発明に用いる微生物を培養するための培地は、 その微生物が増 殖し得るものであれば特に制限はない。 例えば、 炭素源と しては、 上記微生物の利用可能であればいずれも使用でき、 具体的には、 グ ルコ ース、 フルク ト ース、 シュ ク ロ ース、 デキス ト リ ン等の糖類、 δ ソルビ ト ール、 エタノ ール、 グリ セロール等のアルコ ール類、 フマ ル酸、 ク ェ ン酸、 酢酸、 プロ ピオン酸等の有機酸類及びその塩類、 パラフ ィ ン等の炭化水素類等或いはこれらの混合物を使用すること ができる。 窒素源としては、 例えば塩化アンモニゥム、 硫酸アンモ 二ゥム、 リ ン酸アンモニゥム等の無機酸のアンモニゥム塩、 フマル 酸アンモニゥム、 ク ェ ン酸アンモニゥム等の有機酸のアンモニゥ厶 塩、 肉エキス、 酵母エキス、 コーンスティ ープリ カ一、 カゼイ ン加 水分解物、 尿素等の無機有機含窒素化合物、 或いはこれらの混合物 を使用することができる。 他に無機塩、 微量金属塩、 ビタ ミ ン類等、 通常の培養に用いられる栄養源を適宜混合して用いることができる また、 必要に応じて微生物の増殖を促進する因子、 本発明の目的化 合,物の生成能力を高める因子、 或いは培地の PH保持に有効な物質も 添加できる。
    [0016] 培養方法としては、 培地 PHは 3. 5〜9. 5 、 好ましく は' 4〜 8、 培 養温度は 20〜45で、 好ましくは 25〜37でで、 嫌気的或いは好気的に その微生物の生育に適した条件下 5〜 120時間、 好ましくは 12〜72 時間程度培養する。 二
    [0017] 還元反応の方法としては、 培養液をそのまま用いる方法、 遠心分 離等により菌体を分離し、 これをそのまま、 或いは洗浄した後、 緩 衝液、 水等に再懸濁したものに 2 —ォキソ一 4—フエニル一 3 —ブ テン酸を添加し、 反応させる方法等がある。 この反応の際、 グルコ ース、 シュクロース等の炭素源をエネルギー源として添加した方が 良い場合もある。 また、 菌体は生菌体のままでも良いし、 菌体破砕 物、 ァセ ト ン処理、 凍結乾燥等の処理を施したものでも良い。 また これらの菌体或いは菌体処理物を、 例えばポ リアク リルァ ミ ドゲル 法、 含硫多糖ゲル法 （カ ラギーナンゲル法等） 、 アルギン酸ゲル法- 寒天ゲル法等の公知の方法で固定化して用いることもできる。 更に- 菌体処理物から、 公知の方法を組み合わせて精製取得した酵素も使 用できる。 -
    [0018] 2 —ォキソ一 4ーフヱニル一 3—ブテン酸はそのまま、 或いは水 に溶解し、 又は反応に影響を与えないような有機溶媒に溶解したり， 界面活性剤等に分散させたり して、 反応始めから一括に或いは分割 して添加しても良い。 なお、 2 —ォキソ一 4 —フ ヱニル.一 3 —ブテ ン酸はアンモニゥム塩、 ナ ト リ ウム塩、 カルシウム塩、 カ リ ウム塩 等の各種の塩として用いることもできる。
    [0019] 反応は p H 3〜 9、 好ま しく は P H 5 〜 8の範囲で、 温度は 10〜60 °C、 好ま しく は 20〜^ の範囲で 1 〜 120時間程度、 攪拌下或いは静置 下で行う。 基質の使用濃度は特に制限されないが、 0. 1〜10 %程度 が好ま しい。
    [0020] 反応によつて生成した光学活」生 2 — ヒ ドロキシ一 4 —フ ヱニルー 3 —ブテン酸の採取は、 反応液から直接或いは菌体分離後、 有機溶 媒で抽出し、 カラムクロマ トグラフィ ー、 再結晶等の通常の精製方 法を用いれば容易に得られる。
    [0021] 本発明の微生物を用いた不斉還元法による光学活性 2 —ヒ ドロキ シー 4 一フ ユ二ルー 3—ブテン酸の製造方法は、 光学純度の高い光 学活性 2 —ヒ ドロキシ一 4 _フヱニルー 3 —ブテン酸を簡便に製造 できることを可能にさせるものであり、 工業的製造方法として極め て有利である。
    [0022] 〔実 施 例〕
    [0023] 以下、 本発明を具体的に実施例にて説明するが、 本発明はこれら の実施例のみに限定されるものではない。
    [0024] 実施例における反応生成物の絶対配置及び光学純度は、 反応生成 物を酢酸ェチルで抽出した後、 光学分割力ラムを用いた高速液体ク 口マ トグラフィ ー 〔カ ラム ： ダイ セル化学工業製キラルパッ ク W H (L—プロ リ ンの銅塩が結合したシリ力ゲルを充塡した力 ラム） 4.6 mmlDx 250mm 、 溶媒 ： 0.5mM CuSQ4Zァセ ト ニ ト リ ル = 4 ： 1、 流 速 ： 1.5m2Z分、 検出 ： 254nm)により求めた。 また、 反応収率は逆 相系のカ ラム （ヌク レオシル 10C18, 6mmIDx 250mm)を用いた高速 液体ク口マ トグラフィ 一 〔溶媒 ： 40mMリ ン酸カ リ ゥム溶液（PH3.0) Z了セ ト ニ ト リ ル = 4 ： 1、 流速 ： 1 n Z分、 検出 ： 254nm)により 求めた。
    [0025] 実 施 例 1 乳酸菌にはグルコース 2 %、 酵母エキス 1 %、 ペプ ト ン 1 %、 MnS04 lOppm 、 炭酸力ルシゥム 1 %よりなる組成の培地、 それ以外 の細菌にはグルコ ース _1 %、 酵母エキス 0. 5%、 ペプ ト ン 0. 5%、 肉エキス 0.5%、 NaCl 0.5%、 P117の組成の培地、 酵母にはグルコ ース 2 %、 酵母エキス 0.3%、 ペプ ト ン 0.5%、 麦芽エキス 0.3%、 PH 6の組成の培地 100 /^を 500 容三角フ ラスコに入れ、 滅菌後、 表 1 に示す菌株をそれぞれ一白金線植菌し 48時間回転振盪培養を行 つた。 培養終了後、 遠心分離により菌体を分離、 生理食塩水で 1 回 洗淨し生菌休を得た。 500 容三角フ.ラ スコに蒸留水 50m£を入れ、 これに上記生菌体を懸濁し、 シュク ロースを 5 g、 炭酸カ ルシウ ム を 0. 5g添加した。 30 で 10分間振盪させた後、 2 —ケ ト一 4 —フ エ 二ルー 3 —ブテ ン酸カ リ ウ ム塩を 0. 5 g添加し、 30 で 40時間回転 振盪反応させた。 反応終了後、 硫酸を加え P Hを 1以下と した後、 酢 酸ェチル で抽出した。 この抽出液を脱溶媒した後、 高速液体 クロマ トグラフィ ーを用いて生成した （R)— 2 —ヒ ドロキシ一 4 — フ エ二ルー 3—ブテン酸の定量と光学純度の測定を行った。
    [0026] 得られた結果を表 1 に示す。
    [0027] (R) —2—ヒドロ (R) —2—ヒドロ
    [0028] 卞、ン一 ―フノ エ二 *■ ~" i ~ρ ζ— A ¾—フ 二 菌 株 名 ル一3—ブテン酸 ル一 3—ブテン酸 の収率 の光学純度
    [0029] {%) (% e. e. )
    [0030] ^フ パ、丁 jし入フ · ノ 子ノ入ス 11
    [0031] 丄丄 R U7
    [0032] (Lactobacillus lactis)AHU 1059 「 ノ I -J *y -^ ノ エ ソ ム 丄
    [0033] (Streptococcus faecalis) IFO 12964
    [0034] ノ っ ノ 7 、" 力 · -^πノ "7 · 廿
    [0035] ブスピーシ一ズ*デキストラニカ厶 92 100
    [0036] (Leuconostoc mesenteroides subsp.
    [0037] U iXirdn 1し UIIJノ irU ぺディォコッカス ·ァシッディラクテシ 10 100 rt5U 1Uし ϋしし US dし 1U 1 iclUt 1し 1メ し 丄 Ιϋώ スポロラタトノ チ レス ·ィヌリナス 16 68
    [0038] Ul U IdULUUcLul 11 U 111U 1 iUUbノ I 1し 丄丄 00 ラク トバチルス · ラクテイス 16 • 100
    [0039] ( artohari Πιις 12315 ラク トバチルス ·ヴィリデッセンス 14 46 (Lactobacillus Viridescens)ATCC 12706 ロイコノストック ·デキストラ二力ム 96 100 (Leuconostoc dextranicum) ATCC 17072 ロイコノストック ·メセンテ口ィデス 93 100 (Leuconostoc mesenteroides) AHU 1067 1 (続 き）
    [0040] (R) —2—ヒドロ (R) — 2—ヒドロ キシー 4—フエ二 キシ一 4一フヱニ Jr
    [0041] 菌 株 名 レ一 <3—ノ丁ノ酸 ノレ一《3—ノアノ胺 の収率 の光学純度
    [0042] (96) {% e. e. ) ァ^>レスロノ クター · シトレウス 20 100 (Arthrobacter citreus) IAM 12341
    [0043] ァグロノ クテリゥム · ラジォパ 'クタ一 13 100 (Agrobacterium radiobacter) IFO 12664 ァ厶ブ口シォジマ · シカトリコサ 11 100
    [0044] (Mibrosiozyma cicatr icosa) IFO 184D アムブロシォジマ ·プラチポデイス 10 100 (Ambrosiozyma platypodis) IFO 1471
    [0045] 了ク口モノ s'クタ一 ·ぺスチファー 15 100 (Achroraobacter pestifer) ATCC 23584 ア レスロアスカス ·ヤノ ネンシス 12 32 (Arthroascus javanensis) IFO 1848 ォゥレオノ クテリウ厶 ·テスタセゥ厶 12 20 (Aureooacterium testaceum) IFO 12675 ノヾチルス ♦ リケニフォルミス 10 100 (Baci l lus 1 icheniformis) IFO 12200
    [0046] ボトリオァスカス · シンナエデンドラス 13 100 (Botryoascus synnaedendrus) IPO 1604
    [0047] ブレビバクテリゥ厶 ·ィォジナム 15 100
    [0048] (Brevibacter ium lodinum) IFO 3558 キヤンディダ · ノヽ。ラプシ口シス 19 100
    [0049] (Candida parapsi losis) IFO 1396 1 (続 き）
    [0050] (R) — 2—ヒドロ (R) —2—ヒドロ キシ一 4一フヱニ キシー 4—フヱニ 菌 株 名 ル一3—ブテン酸 ル一3—ブテン酸 の収率 の光学純度
    [0051] (%) (% e. e. ) サッカロミコプシス · リポリティカ 12 100
    [0052] (Saccharomycopsis l ipolyt ica) IFO 1550 サッカロミコプシス ·フイブリゲラ 13 ― 100 (Saccharomycopsis f ibul igera) IFO 0103 シゾサッカロマイセス ·ォク トスポラス
    [0053] (Scnizosaccharomyces octosporus) 10 100 IFO 0353 ステファノァスカス ·シフヱーリ 19 100
    [0054] (Stephanoascus cif βττ ι ι) ι FQ lH 4 トルラスボラ ·テ レブレツキ一 14 100
    [0055] (Torulaspora delbruecki i) IFO 0381 トリゴノプシス ·パリアビリス 15 100 (Trigonopsis vanabi 1 1 is) IFO 0755
    [0056] ウイケラミエラ · ドマーキー 11 95 (Wickerhamiel la domercqui u IFO 1857
    [0057] ェンテロノ クタ一 ·了エロゲネス 13 94 (Bnterobacter aerogenes) AHU 1338 クレブシエラ ·ニューモニエ 12 70 (Klebsiel la pneumoniae) IA 1063 キサントモナス ·ォリザェ 11 100 (Xanthomonas oryzae) IAM 1657 1 (続 き） ύ) ― 一ヒ 卜 ロ ) — —じ 卜 口 キシ一 4—フ I二 キシ一 4—フヱニ 菌 株 名 ル一3—ブテン酸 ル一3—ブテン酸
    [0058] リ1 U牛 " 兀子
    [0059] {%) {% e. e. ) ラク トノ チ レス ·プラントラ厶 24 99 (Lactobacillus plantrum)IFO 3070
    [0060] ストレプトコッカス · ラクテイス 32 49 (Streptococcus lactis)NRIC 1149
    [0061] ロイコノス トック · メセンテ口ィデス 14 100 (Leuconostoc mesenteroides) AHU 1416
    [0062] ) i
    [0063] 9 T
    [0064] 86900/68df/JDd €1900/06 O 実 施 例 2
    [0065] 実施例 1で用いた培地 2 Lを含む 5 L容ジャーフ ァーメ ンターに ロイ コノ ス ト ッ ク * メ センテロイデス * サブス ピーシーズ . デキス ト ラニカム IFG 3349 を植菌し、 30°Cで攪拌、 lOOrpmにて 40時間培 養した。 培養終了後、 遠心分離にて菌体を集め、 水 1 Lにて菌体を 洗浄した。 しかる後、 この菌体を水 500 に懸濁し、 2 —ケ トー 4 —フヱニル一 3 —ブテン酸カ リ ウム 5 g、 グルコース 50 g、 炭酸力 ルシゥム 5 gを添加し、 30 で攪拌下 48時間反応きせた。 反応終了 後、 硫酸で PH 1 にした後、 等量の酢酸ェチルで 2回抽出した。 酢酸 ェチル詹を無水芒硝で脱水した後、 減圧下脱溶剤し、 2 — ヒ ドロキ シ一 4ーフヱニル一 3—ブテン酸の粗結晶 4.0gを得た。 これをメ タノ一ルで再結晶すると、 （R)— 2—ヒ ドロキシー 4—フヱニル一 3 —ブテン酸の結晶を 3.8g得られた。 （光学純度 100%e. e.、 収 率 93%)
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1. 2—ォキソ一 4一フ エ二ルー 3—ブテ ン酸を （R)— 2— ヒ ドロ キシ一 4—フヱニル一 3—ブテン酸、 或いは （S)— 2—ヒ ドロキ シ一 4—フユ二ルー 3—ブテン酸に不斉的に還元する能力を有す る微生物、 或いはその処理物を 2—ォキソ一 4一フエ二ルー 3— ブテン酸に作用させ、 生成する （R)— 2— ヒ ドロキシ一 4—フヱ ニル一 3—ブテ ン酸、 或いは '（S)— 2— ヒ ドロキ シ一 4—フ エ二 ルー 3—ブテン酸に不斉的に還元することを特徵とする光学活性 2— ヒ ドロキシ一 4—フ ヱニル一 3—ブテン酸の製造法。
    2. (R)— 2— ヒ ドロキシ一 4ーフ ヱニル一 3—ブテン酸に不斉的 に還元する能力を有する微生物が、 ラク トバチルス （Lactobacillus) 属、 ロイ コ ノ ス ト ッ ク （Leuconostoc) 属、 ス ト レプ ト コ ッ カス （Streptococcus) 属、 スポロ ラ ク トノ チ Jレス （Sporolactoba— cillus) 属、 ぺディ 才コ ッ カス （Pediococcus) 属、 了 レス σノ ク タ ー (Arthrobacter)属、 了ク、、 σノ クテひ ゥム (Agrobacter i um) 属、 アムブロシォジマ (Ambrosiozyma)属、 ァクロモノ、'クタ― (Achromo- bacter) 属、 了ノレスロ ァスカス （Arthroa_scus) 属、 才ウ レ才ノ ク テ ひ ゥ ム （Aureobacter ium)属、 ノ チルス （Bac i 11 us)属、 ボ 卜 'J才 了スカス （Botryoascus) ブレビク ク テ クム （Brev i bacter i um) 属、 キャ ンディ ダ（Candida) 属、 ク ラ ビスボラ （Clavispora)属、 コ リ ネノ、'クテ リ ゥ ム （Corynebacterium) 属、 フ ラ ボノ ク テ リ ゥム (Flavobacterium)属、 ジォ 卜 リ カ ム (Geotr i chum)属、 ノヽンセヌ ラ (Hansenula) 属、 クルイ べロマイ セス （Kl uy veromyces) 属、 リ ポ マイセス (Lipomyces) 属、 ロデロマイ セス (Lodderomyces)属 プ 口テウス (Proteus) 属、 シユ ー ドモナス (Pseudomonas 属、 サ ッ カロ ミ コプシス (Saccharomycopsis)属、 シゾサッカロマイセス (Schizosaccharomyces) 属、 ステフ ァ ノ ァスカ ス (Stephanoascus) 属、 ト ルラスボ ラ （Torulaspora) 属、 ト リ ゴノ プシス （Tr igono- psis) 属、 ウ イ ケラ ミ エ ラ （Wicker ham ieUa)属、 ェ ンテロノ、'ク タ — (Enterobacter)属、 ク レブシエラ （Klebs iel la)属、 或いはキサ ン ト モナス （Xanthomonas) 属に属する微生物群から選ばれた微生 物である請求項第 1項記載の製造法。
    3. (S)— 2— ヒ ドロキ シ一 4一フ ヱニルー 3—ブテン醇を生成す る能力を有する微生物が、 ラク トバチルス （Lactobacillus) 属、 ロ イ コ ノ ス ト ツ ク （Leuconostoc) 属、 或いはス ト レフ。 ト コ ッ カス (Streptococcus) 属に属する微生物群から選ばれた微生物である 請求項第 1項記載の製造法。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    US5194380A|1993-03-16|
    DE68924482D1|1995-11-09|
    EP0380689A4|1992-03-11|
    US5288620A|1994-02-22|
    EP0380689B1|1995-10-04|
    DE68924482T2|1996-03-07|
    EP0380689A1|1990-08-08|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1990-01-25| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1990-01-25| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE FR GB IT NL |
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    1990-08-08| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989908271 Country of ref document: EP |
    1995-10-04| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1989908271 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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